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【華人健康網文／亞東醫院神經醫學部黃彥翔醫師】失智症（阿茲罕默症）介紹失智症（Dementia）不是單一項疾病，而是許多認知功能症狀的組合，它的症狀不單純只有記憶力的減退，還會影響到其他認知功能，包括：語言能力、空間感、計算力、判斷力、抽象思考能力、注意力等各方面的功能退化，同時可能出現干擾行為、個性改變、妄想或幻覺等症狀，這些症狀的嚴重程度足以影響其人際關係與工作能力。全球失智症人口快速增加依據2017年國際失智症協會（ADI）資料，推估將新增1千萬名新增失智症案例，平均每3秒就有一人罹患失智症。2017年全球失智症人口近5千萬人，到了2050年人數將高達1億3150萬人。估計2015年花費在失智症的照護成本為8,180億美元，到了2018年將突破1兆美元。台灣失智症盛行率及人口數依衛生福利部委託台灣失智症協會進行之失智症流行病學調查結果，以及內政部2017年12月人口統計資料估算：台灣65歲以上老人共300多萬人，其中輕微認知障礙（MCI）有約60萬人，約佔18%；失智症人口有約26萬人，約佔8%（包括：極輕度失智症約10萬人，約佔3%，輕度以上失智症有約15萬人，約佔5%）。也就是說65歲以上的老人每12人即有1位失智者，而80歲以上的老人則每5人即有1位失智者。台灣失智症人口的比例也將隨著人口老化而持續攀升。失智症如何治療？目前並沒有藥物能阻止或恢復已經受損的大腦細胞，現有的膽鹼酶抑制劑（Donepezil Rivastigmine, Galantamine）及NMDA受體拮抗劑（Memantine），僅能使患者的症狀獲得改善或延緩疾病的進行，並無法治癒。出現這些異常，暗示您的神經系統可能在萎縮科學家們目前仍持續地找尋解決之道。經過多年的研究，由失智症患者腦部解剖，可以發現異常的老年斑（Senile Plaques）及神經纖維纏結（Neurofibrillary Tangles），這些大腦細胞的損害主要是由類澱粉蛋白（β-Amyloid）聚集體和tau蛋白（Ttau-Protein）製成的神經內包涵體所造成，所以學者們相信，分解或是阻止這些蛋白質病變（Proteinopathy），才有機會能防止疾病的惡化，進而試圖找出根本的解決之道。阿茲罕默症病患者的腦部變化以下是一些目前針對失智症治療，仍在進行試驗的藥物：β-類澱粉蛋白：是一種不可溶的纖維性蛋白質，在許多神經性疾病，如：阿茲海默症、帕金森氏症中，都可以觀察到神經系統中出現大量類澱粉蛋白的累積沉澱。Aducanumab是一種重組單克隆抗體（Monoclonal Antibiody），針對聚合形式的β-類澱粉蛋白（Polymer）作用, 以清除或減少大腦中的β-類澱粉蛋白。JNJ-54861911抑制β-分泌酶製備β-類澱粉蛋白的能力，以減少大腦中β-類澱粉蛋白的生成。Tau蛋白：正常功能有助於維持神經元的結構（微管狀結構），可在整個神經元中提供營養。當tau蛋白有缺陷並不再正常穩定微管時，便會導致神經系統病變。AADvac1是一種刺激自體免疫系統攻擊異常形式的Tau蛋白的疫苗。然而，近期類似此類藥物的第3期人體臨床試驗結果陸續地發表，但是卻讓人希望落空----並未顯示出此類藥物有治療的成效。雖然有人提出可能的理由（例如：症狀發生時大腦已有不可逆的傷害或試驗藥物介入的時機太晚...等等），但終究使得學者們對於引發失智症的蛋白質病變主角（β-類澱粉蛋白及Tau蛋白）開始產生懷疑：究竟這些蛋白質病變是單純的原因還是結果？抑或是複雜的交互影響？新一代的藥物研發模式：藥物基因圖譜分析與老藥新用於是，開始有科學家們利用一種逆向思考的方式，先利用現有的藥物的基因表現來找出疾病治療的共有關連特性。合併近年來發展迅速的大數據分析以及AI（人工智慧）輔助，使用現有藥物來做比對，試圖找出基因表現相關的熱點，然後再分析該種藥物對於新用途的可能機轉，經由細胞培養進行試驗，確認結果後再進行人體試驗。這種先從後面的結果再來分析藥物機轉的模式，已經成功地利用在癌症藥物的新用發明上。目前也有不同研究團隊（包含筆者進修的美國Houston Methodist Research Institute）正在進行各項神經退化性疾病的藥物研發，特別是盛行率最高的老年失智症（阿茲罕默症）。對於廣大的病患及家屬是一大福音，在近年來資訊及人工智慧科技的發展浪頭上，劃時代的失智症（阿茲罕默症）解藥或許不再是夢想。利用小分子藥物處理人類細胞後的基因表現差異，建立一個分子藥物、基因表現與疾病相互關連的生物應用資料庫。研究團隊認為以基因表達譜為所建立之基因、疾病與藥物的關聯性，可協助學者們在藥物開發領域上，快速利用基因表達譜的資料比對出與疾病高關聯性的藥物、推論大部分藥物分子的主要化學結構，並能夠歸納出藥物分子可能作用的機制方向。Connectivity Map（CMap）有助於疾病導向之新藥開發，應用於未知藥物處理後之基因圖譜分析，藉此先行歸納出未知藥物的藥理作用機轉；能夠導引出藥物的結構類似物，並且進一步成為新藥開發應用的重要標的；資料庫不會受到細胞株或是組織的特異性影響，導致基因圖譜過於主觀上的偏移。近年來的研究趨勢也顯示出利用CMap基因表達譜資料庫應用在疾病治療與藥物開發的領域上，可提供越來越精確的方向。在新藥開發的漫長道路上，CMap基因圖譜資料庫，可成為一個重要的速率跳板。參考資料：1.社團法人台灣失智症協會 2018 www.tada2002.org.tw/About/IsntDementia# 2.Alzheimer's dementia Treatment Horizon www.alz.org/alzheimers-dementia/research_progress 3.Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):321-330. doi: 10.1056/NEJMoa1705971. 4.Alzheimer’s News Today 2018 BioNews Services, LLC alzheimersnewstoday.com/ 5.Connectivity Map - Unravel biology with the world’s largest perturbation-driven gene expression dataset. clue.io/ 【延伸閱讀】